植入式脑机接口（BCI）技术的医疗器械之路

2024-07-05 02:44:34

　　植入式脑机接口（BCI）技术的医疗器械之路脑机接口是啥？先了解个基本概念。植入式脑机接口(implanted brain-computer interace,iBCl)通过植入大脑内的神经电极实现脑和计算机/机器的直接通信。

　　今年全国期间，“新质生产力”“人工智能+”首次被写入了政府工作报告。脑机接口未来应用与全世界10亿脑疾病患者的治愈息息相关，更与所有人的生活幸福感相关，身体残疾、抑郁症、阿尔兹海默症、高位截瘫、渐冻症等严重影响生活的疾病，都将在脑机接口的应用中找到解决办法。脑机接口能够在大脑与外部设备之间建立直接的信息通路，实现大脑状态监测及“意念”控制。作为生物智能与机器智能融合的关键性技术，被公认为是新质生产力的典型代表。

　　专业的人做专业的事情，每个人不是天生就会做事的，我们唯一有效的方式就是学起来，学以致用。用自己的专业知识和技术创造价值，影响身边的人。做自己不会做的事叫成长，做自己不愿做的事叫改变，做自己不敢做的事叫突破。向上走的路，很难，但从来不拥挤。

　　内容提要：植入式脑机接口(implanted brain-computer interace,iBCl)通过植入大脑内的神经电极实现脑和计算机/机器的直接通信。它作为一种极具功能扩展性的神经科学研究技术，正在快速向有源植入式医疗器械转化。该研究回顾了国内外神经植入医疗技术的器械产品化历史，提出了植入式脑机接口向医疗器械转化的方式和路径，阐述了美国食品和药品管理局(FDA)把植入式脑机接口作为突破性医疗器械推动的相关政策，并简单介绍和比较了目前正在申请临床试验的几款植入式脑机接术方案。由于植入式脑机接术复杂，以及没有类似的临床医疗器械先例，医械监管部门和产学研医用各方的密切合作才能有效推动植入式脑机接术的临床转化和医疗器械产品化。

　　有源植人式医疗器械是指，为了诊断或治疗目的而将其全部或部分引人并保持在原位，其功能依赖于能量源(如电能)，而非或重力直接产生的能源。与神经调控相关的有源植入式医疗器械包括深部脑刺激器(deepbrain stimulation,DBS)、迷走神经刺激器(vagus nerve stimulation,VNS)、脊髓刺激器(spinalcord stimulation,SCS)和骶神经刺激器(sacralnervestimulationSNS)中，广泛用于治疗帕金森病、癫痫、尿失禁以及慢性疼痛等疾病。神经调控医疗器械具有高度靶向性、可逆性和治疗效果持久性的特点，对无法通过药物治疗的疾病/患者具有明显的改善作用。

　　有源植人式医疗器械从定义、研发、样机，经过临床试验，再获得政府批准进入市场往往需要5~10年的时间。本研究以神经调控医疗器械深部脑刺激器(DBS)为例，简述其科学发现和医疗器械研发历程(见表1)。

　　植入式脑机接口(implanted brain-computerinterface,iBCI)是目前有源植人式医疗器械发展最为迅速的领域。植入式脑机接口通过颅骨将电极植入大脑皮层上或脑组织内采集神经电信号，实现脑和计算机/机器之间的直接通信，特别是可以采集到神经元水平的电信号，包括单个神经元的动作电位和局部场电位。因植入式脑机接口能采集到高通量(近百到数千通道)、高时空分辨率的神经信号，能够实现对复杂任务实时米博体育平台下载安装、精确控制，在功能(包括运动、语言、视觉等)恢复或替代、情绪障碍诊疗及实时脑机交互等领域潜力巨大。

　　传统的植入式神经调控医疗器械一般包括电极、脉冲发生器、连接两者的延长导线以及医生设置电刺激参数所需程控设备。而植入式脑机接口应用于医疗场景则相对复杂，一整套脑机接口系统由医疗器械设备和反馈训练服务组成中。器械设备由神经信息获取装置、神经信息解析装置与外部交互装置三部分硬件以及配属的软件构成(见图1)完整的脑机接口系统由神经信息获取装置(传感器)、神经信息解析装置(处理器)、功能执行装置(效应器)及反馈训练组成。康复训练是指患者植入脑机接口装置后，要行使功能，需要学习设备的使用方法，并通过专门设计的反馈训练疗法，引导神经重塑，逐渐实现对外部交互设备的自如控制。

　　(1)神经信息获取装置(传感器):其是脑机接口系统的第一个组成部分，利用神经界面技术来感应脑神经信号，包括用神经微电极接收神经元活动产生的微弱电信号。

　　此部分设计首先要考虑的是神经微电极阵列的材料、尺寸、个数和密度，保证能够捕获足够精度和足够通量的神经信息量，而且要确保电极的安全性和长期稳定性。刺入脑组织的电极不可避免地会造成一定的神经组织损伤，传统的硬质电极由于会引发生物免疫反应导致阻抗逐渐升高，信号减弱。贴敷在脑组织表面的皮层脑电(electrocorticography,ECoG)电极虽然对脑组织的损伤很低且信号稳定，但采集脑信息的时空精度受限。基于最新MEMS工艺的微型ECoG电极阵列在提高电极触点密度，提高柔顺度和减小体积的同时，对新材料、新工艺也提出了更高要求。 由于神经电信号在微伏(uV)级范围，在测量前需要衔接高信噪比的放大器进行信号放大。

　　(2)神经信息解析装置(处理器):其将神经微电极感应到的模拟电信号经过滤波、放大之后，转变成数字信号完成预处理，再通过数字处理算法提取神经特征信息，再借助亚实时级解码算法将提取的信息特征转换为可以理解的物理变量值，完成神经信息解码。植入式脑机接口系统是由神经信息数据驱动行使功能的医疗器械。由于大量数据需要实时处理，并且可能执行不同的任务，系统将处理算法配件化，并根据任务需要调用不同的算法组合。

　　此部分需要优先考虑的是专用神经电子芯片和解码算法。神经电子芯片靠近神经传感器进行信号的预处理。它的尺寸、功耗与工作温度控制要求较苛刻，虽然芯片不会植入颅骨内，但也要防止电极 热传导对脑组织的可能热损伤，以及对芯片植入位置周边的可能烫伤。解码算法需要考虑鲁棒性、实时性，一方面由于植人者的个体差异，解码算法需要有个性化的优化空间，并且可以便捷地实现;另一方面，解码模型需要轻量化，节省算力，在保证有效解码的前提下尽快完成解算，不能低于自然神经系统的处理速度。

　　(3)功能执行装置(效应器):其主要功能是从信号处理器接收已解码的脑信息，并实现用户的意图或将外部信息反馈回大脑。常用的交互设备包括人工耳蜗、人工视网膜、智能轮椅、机械臂、数字终端等。

　　此部分优先考虑的是操作的安全性、实时性和自然性。在效应器实现患者的运动或者控制物体挪移等方面的主观意愿时，要确保效应器不会伤害患者。效应器执行的物理延时需要控制在较短时间内(百毫秒)，控制的物理运动也要尽可能自然流畅，减少患者的“异物感”。而对于植入体内的刺激式效应器的要求与传感器类似。

　　(4)反馈训练:植入式脑机接口系统构建了大脑与外部设备的信息通信渠道，但仍需要通过反馈训练，才能使大脑熟练掌握对外部设备的直接控制方法。原理是通过闭环反馈训练对大脑的刺激，对相关神经网络进行重塑(神经重塑)，建立新的脑控功能(功能重建)。在不同患者脑内采集的神经信号具有显著个体差异，即使针对相同的功能重建任务，患者的反馈训练过程也会有差异。反馈训练可以选择在康复中心或居家进行。

　　此部分是整个脑机接口医疗器械系统实现功能的过程。训练结果具有可重复性，训练效果有持续累加性，不需要每日做功能校准(即插即用性)，是通过植人式脑机接口系统实现功能重建的主要评价标准。

　　随着医疗器械技术的不断升级，FDA一直在不断完善审批政策，以推动植入式脑机接术在医疗行业的快速落地与应用。FDA于2013年发布了《医疗器械上市前申请的优先审评指南》(priorityreview program,PRP)，2015年发布了《治疗或诊断危害生命或不可逆衰老疾病的医疗急需的器械上市前批准和分类的快速通道指南》(expedited accesspathway,EAP)。其目的是遴选出能有效地治疗/诊断危及生命或不可逆转的衰弱性疾病或病症或者具有突破性技术的医疗器械，加入快速审批通道，在 审批环节上节省时间，快速过审进入市场。

　　2018年12月，FDA发布《突破性器械项目指南》(breakthrough devices program,BDP)取代了前面发布的快速通道(EAP)和优先审评(PRP)两个指南。其目的是给予企业在医疗器械研发设计阶段和上市评审早期阶段获取FDA的评审资源。能被认定为突破性医疗器械，一般具有比以前的治疗或者诊断方案具有显著的优势，包括缩短住院时间、提升患者生活质量、提升患者自主生活能力等。制造商可以在器械研发的关键阶段与FDA医疗器械与放射健康中心(CDRH)工作人员或者委员会专家进行面对面交流并留存交流记录，确保突破性医疗器械审批过程中所需要进行的每一步以及如何满足这些要求均有明确的一致意见。同时，由于数据驱动型的医疗器械越来越多，为了加快上市，FDA会平衡上市前和上市后所需要的数据信息，将部分上市前生产核查改为上市后检查，以及将部分上市后要求作为条件性批准的一部分。这也表明FDA的政策或程序导向更灵活、更多元。对技术复杂、研发周期长的医疗器械量身定制了一系列鼓励政策，在器械研发和评审早期参与，让企业少走弯路。

　　植人式脑机接口属于突破性医疗器械，具有高性能、多功能、数据驱动的特点。FDA本着鼓励创新和临床急需器械尽快上市的精神，于2021年5月发布了《用于瘫痪或截肢患者的植入式脑机接口设备的非临床测试和临床注意事项》。该指导文件提供用于瘫痪或截肢患者的植入式脑机接口的试验器械豁免(investigational device exemption, IDE),该指南涉及的植人式脑机接口设备与中枢或周围神经系统连接，用以恢复或替代瘫痪或截肢患者的运动功能，在之前医疗器械规范的基础上新增加和强调了在脑神经数据的采集、传输以及分析方面的数 据安全考虑，以及在使用过程中需要对使用者(如患者、外科医生、康复师、护理人员)进行培训。其中重点强调以下几点。

　　(1)数据隐私和通信安全:植入式脑机接口采集大量的神经信号数据，信号处理中使用解码和编码信号的软件。需要考虑软件的作用、与设备相关的风险以及性能测试，以证明软件的预期功能。对于软件控制的各种辅助组件(如电动轮椅、上肢假肢等效应器)，建议在风险分析计划中考虑与软件相关的风险，以及由于算法更新而引起的相关变化。此外，还应提供有关设备网络安全方面的信息。

　　(2)系统模块化:植入式脑机接口整个系统需要完整描述，建议模块化设计。每个模块都进行详细描述，以及不同模块如何组成整个系统的描述，还包括不同系统配置的描述，还应说明所有与植入式脑机接口一起使用的配置器械。这些模块与配置器械要符合生物相容性、无菌、热原、电气安全、电磁兼容性、无线技术、磁共振兼容性等法规强制的要求，以便通过医疗器械注册的审批。

　　(3)人因工程考量:植人式脑机接口作为医疗器械不仅仅包括器械部分(硬件和软件)，还应有医疗服务部分(整套使用方法和反馈训练方案)。操作安全考虑的是最终用户(如患者、外科医生、康复师、护理人员)使用植入式脑机接口设备错误时所导致的风险。这是一种独特的风险形式，因为即使设备按照规范操作，与使用相关的风险也可能存在。所以在设备的设计和开发中，就应该全面地了解使用设备时的用户行为、使用环境以及预期用户和环境是如何影响设备使用。指南中建议在设备设计过程中反复进行可用性评估。

　　植人式脑机接口具有为多种疾病提供解决方案的潜力，包括截肢、脊髓损伤、中风、瘫痪和神经肌肉疾病等。患者植入脑机接口设备在居家使用过程中，需要一个有愿意、有能力执行脑机接口设备基本任务的护理员，例如管理设备的启动和维护:连接电极，启动系统;监测患者:必要时联系医生。因此，在临床研究中应评估护理员的安全性及其帮助用户的能力。为了确保脑机接口设备在家用环境中的安全性，指南建议在临床方案中具体描述如何培训受试者和护理人员在家中使用该设备。还建议描述如何评估培训的有效性。

　　(4)临床试验应有足够的观察周期:植入式脑机接口临床方案应明确研究目的和研究假设。根据目标人群和疾病类型(如脊髓损伤、肌萎缩性侧索硬化症、截肢和中风)的不同，选择适当的纳入和排除标准，并确定关键性临床研究终点，包括主要安全性终点、主要有效和次要有效性终点。

　　由于目前缺乏关于植入式脑机接口设备的长期安全性和有效性的数据，指南中建议进行至少1年的长期随访。植入式脑机接口设备长期的临床耐久性和可靠性是疗效的重要影响因素，例如电极植入后会随着时间推移而可能会失去检测物理或生物信号的能力。虽然电极的耐用性和可靠性可以通过动物实验获得，但动物实验不能反映电极长期植人后的临床表现。

　　2020年，美国Synchron公司获得FDA的突破性设备认证。2021年，美国Synchron公司率先获得FDA临床试验许可，其解决方案是基于微创电极Stentroderm，可用作恢复瘫痪患者的通信交流能力(见图2)。该设备将尝试把操控鼠标和虚拟键盘的运动想象转换为数字控制指令，使患者能够通过智能电子设备进行交流和访问互联网，通过一定程度上的自理来提高他们的生活质量。

　　Synchron公司能首个获得FDA批准进行IDE永久植入式脑机接口的临床试验，主要原因是植入其产品无需进行开颅手术，通过在患者颈部做微创手术，将植入物经颈静脉放置在大脑的上矢 状窦。 植入物为镍钛柔性合金支架，上面设有16个传感器，为铂电极。 铂电极隔着血管壁收集附近脑区的神经电信号，并通过导线连接至植入皮下的信号收集和无线传输装置，再经过无线透皮传输将数字化的信号输送出来，解码后可控制多种数字终端设备。 Synchron公司在澳大利亚完成的早期可行性研究表明，患者能够在家中无人监督的情况下使用Stentrode系统连接平板电脑发送短信、进行网上购物和财务管理。 经过1年的临床随访，该设备没有出现导致残疾或死亡的不良事件。

　　该系统于2021年获得FDA临床试验许可，图2中A为血管内植入神经信号采集装置，B为皮下数据转码装置和电池，C为具有学习算法的终端操作设备。

　　2020年，美国Neuralink公司获得FDA的突破性设备认证，加速了其医疗器械评审进程，为在人类身上进行植入实验做准备(见图3)。未来产品期望用于治疗重度抑郁、阿尔茨海默病等疾病。2021年，美国Blackrock Neurotech公司的MoveAgainTM脑机接口系统获得了FDA突破性设备认定，全植入脑机接口系统通过植入大脑的电极阵列采集神经活动信号，并无线传输到脑外。从神经活动中解码出的运动信息发送给外部控制设备，如鼠标或轮椅，使患者能够与外部环境交互(见图4)图4所示为Blackrock Neurotech公司的CerePlexI系统，未找到MoveAgain系统官方图片，文献推测MoveAgain系统包括4个电极阵列，通过导线连接到一个微型神经信号采集器上。以上两款需要通过脑外科手术植入的脑机接口设备目前还没有获得FDA的临床试验许可。

　　相较以上3款植入式脑机接口产品，它们设计的指导思想各有侧重。Synchron公司的设计侧重安全性，避免脑外科手术，但在性能和功能可扩展性方面放弃较多。由于电极只能放置在中缝血管里，不但采集的脑信号的位置和范围有限，而且距离神经组织较远，可获取的脑信息较少。从信号性质和性能表现上看，可以评价为头皮脑电(electronencephalogramEEG)和皮层脑电(ECoG)的中间形态。Blackrock的产品继承了其科研版本的设计基础。Blackrock科研型是唯一被批准可用于人脑皮层植人的脑机接口装置，已经有数十例志愿者的实验数据支持，性能有保证。鲁棒性是Blackrock公司产品的最主要特点:Neuralink公司的产品将是创新性最强的一款产品，主要侧重点在性能方面，对神经信息的采集能力较强。但由于其脑内植入物和植入方式的设计非常新颖，植入的安全性和工作的鲁棒性尚无法准确评估。Blackrock公司和Neuralink公司的产品设计都具有较强的功能可扩展性，允许在多个脑区植入这种电极。

　　目前植入式脑机接术已经从科研领域向临床应用领域转化，美国已经有多家公司获得FDA的突破性设备称号认证或者进入患者临床试验环节。作为有源植入式医疗器械新锐的脑机接口系统，必将面临各种性能与安全问题的挑战。在硬件方面，随着微纳加工、微电子、电源和无线通信等技术的飞快进步，植入式脑机接口装置会持续迭代升级。在软件方面，植入式脑机接口装置逐步普及，丰富了人脑信息数据库，在支持算法优化的同时，也加深了对大脑工作原理的理解。植入式脑机接术系统不仅包括硬件与软件，也包括配套的医疗服务，即使用设备的方法和对应病症的反馈训练疗法。在植人式脑机接口器械的使用过程中，需要患者、神经外科医生、康复师、护理人员的多方合作才可能发挥疗效。以植入式脑机接口系统为代表的创新型医疗器械多是设计和使用都比较复杂的器械。监管机构需要与器械研发生产企业、医生与患者代表、学术界专业人士等各方保持密切沟通，积极主动推出指导原则与管理法规。通过各方的共同努力，推动创新型医疗器械的上市进程，满足临床需求。